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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

公共场所要对电子烟说“不”******

　　在不少禁止吸烟的公共场所，号称“低毒无害”的电子烟成了人们的新宠。半月谈记者调查发现，在许多城市，电子烟仍游走于公共场所禁烟管理的空白地带。多位受访专家表示，电子烟同样会产生“二手烟”，并以更加隐蔽的方式危害着人们的身体健康，需逐步加强管控，不让公共场所禁烟管理“留白”。

　　多地探索先行

　　在第五届中国国际进口博览会期间，国家会展中心(上海)出现了新的禁烟标识，志愿者们手持禁烟标识，对在会场中使用电子烟的人进行劝阻。10月28日，《上海市公共场所控制吸烟条例》修订实施，规定将电子烟纳入公共场所禁烟范围。

　　半月谈记者梳理发现，近年来，部分城市已通过立法等方式明确公共场所禁止使用电子烟。2019年1月1日，杭州出台相关政策文件，成为国内首个把电子烟纳入公共场所禁烟范畴的城市。随后，海南省及深圳市、张家口市等多地也推出升级版“禁烟令”，明确将电子烟纳入公共场所禁烟管理范围。

　　中国控烟协会副会长姜垣介绍，今年3月，国家烟草专卖局公布《电子烟管理办法》，随后国家市场监督管理总局(国家标准化管理委员会)发布电子烟国家标准。“今年以来，我国多个部门相继出台文件加强对电子烟的管理，为建立电子烟监管体系提供了重要技术支撑。”姜垣说。

　　从世界范围看，加强电子烟使用管理也正逐渐成为共识。世界卫生组织发布的2021年全球烟草流行情况报告显示，除了完全禁止电子烟的地区，全球79个国家和地区已经采取至少一项措施限制吸食电子烟，包括禁止在公共场所吸电子烟，禁止电子烟的广告和推广、要求在电子烟包装上标注健康警示等。

　　“我国一些地区已经在电子烟使用管理方面做出了探索，但目前除少数地区将电子烟纳入公共场所禁烟范围外，大部分地区并没有在法律层面规定在公共场所禁用电子烟。”姜垣认为，将电子烟纳入公共场所禁烟管理范围势在必行。

　　严管电子烟，必要性何在

　　一段时间以来，电子烟因其宣称的“帮助戒烟”“低毒无害”“无二手烟”等特点成了许多烟民的选择，又因多样的造型让追求新鲜事物的年轻人把使用电子烟当作“潮流”。有年轻人认为，电子烟不含焦油等有害物质，和传统烟草有很大区别，“没必要管这么严”。事实果真如此吗？

　　天津市疾病预防控制中心非传染病预防控制所行为干预科主任李威提醒，电子烟本质仍是“烟”，其中不但含有尼古丁等成瘾物质，还会和传统烟草一样产生含有有毒有害气体的二手烟，危害身体健康。

　　“电子烟产品虽然不含焦油，但尼古丁含量不少，并且为了将尼古丁溶解，在烟油中加入了丙二醇和甘油，加热后产生的甲醛、乙醛、丙烯醛等致癌物质，会对人体健康产生不可逆的伤害。”李威说。不仅如此，电子烟的二手烟中还包含传统烟草中没有的铅、铬、镍等重金属物质。电子烟的二手烟是水雾状的气溶胶，“水雾”散得更快，但有害物质不会消失，因此电子烟二手烟的危害隐蔽性更强。

　　更为严重的是，电子烟成了青少年吸烟的突破口。“相比较传统卷烟，电子烟的外形、味道更容易被年轻人接受。”北京市健康教育协会常务副会长刘秀荣说，一些年轻人本来对香烟不感兴趣，但在公共场所看到身边的同学、朋友使用电子烟，觉得“很酷”，就也加入了吸烟者的队伍。一些青少年通过吸电子烟成了新烟民，原本宣传帮助戒烟的电子烟反而扩大了吸烟者数量。

　　此外，公共场所禁止使用电子烟，也能进一步降低禁烟执法难度。一位基层监督管理人员表示，在查处一些公共场所吸烟行为时束缚较多，需要提前分辨对方使用的是电子烟还是传统烟草，执法难度较大。

　　不让禁烟效果打折扣

　　“控烟条例落地实施让公共场所二手烟暴露率有了明显下降，但值得注意的是，公共场所的电子烟使用率有所上升。”李威介绍，2021年天津公共场所和室内工作场所电子烟使用率较2020年均有明显提升。

　　“这在一定程度上让禁烟条例的实施效果打了折扣。”姜垣说，要让公共场所禁止使用电子烟的观念深入人心，推动立法是关键。《健康中国行动(2019—2030年)》指出，到2030年，15岁以上人群吸烟率低于20%；全面无烟法规保护的人口比例达到80%及以上。

　　“健康中国必须是无烟中国。”姜垣建议，各地要对控烟条例进行细化修改，通过立法等方式将电子烟纳入管理范围，逐步在全国范围内实现室内公共场所、室内工作场所和公共交通工具全面禁烟。

　　“立法先行能有效引导公众舆论。”南开大学周恩来政府管理学院副教授周望说，目前在电子烟使用方面公众认知仍存争论，导致各地在推动电子烟管控方面的步调不一致，“立法能有效解决这一问题”。

　　刘秀荣认为，今年5月，《电子烟管理办法》正式实施，向未成年人出售电子烟产品的问题得到了有效遏制，将电子烟纳入公共场所禁烟范围，能进一步降低电子烟对青少年群体产生的危害。“相关法律法规需尽快出台，尽可能降低电子烟对青少年的影响，把青少年的第一口烟掐灭。”刘秀荣说。

　　(半月谈网 半月谈记者：尹思源 郭方达)

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）